2023年中国生物制品质控试剂盒行业主要分类及发展变化趋势分析

报告发布方：中金企信国际咨询《2024-2030年生物制品质控试剂盒行业全产业结构深度分析及投资战略可行性评估预测报告》

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1、生物制品质控试剂盒分类：生物制品质控试剂盒用于生物制品研发及生产过程中，针对原材料、过程样品及终产品，对可能影响生物制品质量及安全的相关参数，根据各国药监部门与生物制品生产厂商对生物制品的质量、规格、检验方法与限度、标准品等方面的规定，进行标准化的定性或定量检测，从而实现生物制品的质量控制。

生物制品质控试剂盒主要包括宿主残留细胞DNA（HCD）检测试剂盒、宿主细胞残留蛋白（HCP）检测试剂盒、宿主细胞残留RNA（HCR）检测试剂盒、外源风险因子检测试剂盒。再者，部分生物制品在生产过程中还会使用牛血清白蛋白（BSA）、Protein A、甘油、抗生素、胰酶和核酸酶等添加物，因此厂商还应根据具体工艺流程进行工艺残留添加物的检测，如使用BSA残留检测ELISA试剂盒、Protein AELISA检测试剂盒、甘油三酯（TG）测定试剂盒、抗生素残留检测试剂盒、胰蛋白酶残留检测试剂盒和核酸酶残留检测试剂盒等。

此外，生物制品生物检测还包括细胞种属鉴别、基因与载体安全性的检测，相关检测试剂盒包括细胞DNA条码、基因拷贝数检测、RCR/RCL/RCAAV检测和端粒酶活性检测等。这些检测试剂盒的应用范围包括抗体/重组药物、疫苗、细胞与基因治疗产品等生物制品，以及生物源医疗器械、生物工程类化学药的质量控制流程。

生物制品主要质控检测试剂盒分类

2、生物制品质控检测试剂盒市场发展变化趋势：随着国家对各类生物制品质控相关的法规逐渐完善，厂商对于生物制品质控方面的需求也将进一步提升，可实现快速高效检测的检测试剂盒的应用将持续增长。此外，随着基因治疗等新兴生物制品的临床优势逐渐得到验证，新兴生物制品生产厂商对于相关产品的质控需求也将逐渐增大，预计HCD检测试剂盒在整体试剂盒市场中的占比也将逐渐超过HCP检测试剂盒。

3、生物制品宿主细胞残留DNA（HCD）检测试剂盒

（1）生物制品宿主细胞残留DNA（HCD）检测试剂盒介绍与应用场景分析：宿主细胞残留DNA（Host Cell DNA，HCD）检测试剂盒是用于定量检测生物制品中宿主细胞残留DNA的检测试剂盒。利用检测试剂盒可以同时处理多个样品，简化的工作流程还能最大限度地减少操作时间，且配备的相关仪器和分析软件能够简化数据分析流程，这在一定程度上帮助企业进行降本增效。

目前，HCD检测试剂盒主要是采用PCR-荧光探针原理，以实现对宿主细胞残留DNA的高灵敏度和高准确性的定量分析。宿主细胞残留DNA试剂盒检测流程包括DNA提取纯化和检测两个部分，生物制品的残留DNA含量一般处于pg或更低级别，且产品提取和纯化过程的变化会影响样品基质，因此检测的成功在很大程度上取决于对于初始样本的前处理。目前常用的样品DNA提取技术包括有机溶剂提取法、层析柱法、热裂解法及磁珠法等，赛默飞、湖州申科等厂商的HCD检测试剂盒均是采用磁珠法进行DNA提取，通过优化磁珠纯化DNA技术，不仅可以克服高浓度蛋白质对检测结果的影响，而且磁珠的特性异吸附也能够显著提高DNA的提取效率。DNA提取及纯化完成后，再通过在PCR扩增过程中加入特异性的荧光探针定量检测分析样品中的HCD。

（2）生物制品宿主细胞残留DNA（HCD）检测试剂盒：目前，HCD检测试剂盒的主要竞争者包括赛默飞、Cygnus、湖州申科生物技术股份有限公司等，国产厂商在试剂盒的检测灵敏度等方面不断进行创新升级，逐步提高市场竞争力。

2022年HCD检测试剂盒竞争格局分析

（3）生物制品片段化HCD检测试剂盒：残留DNA片段越大，潜在风险等级越高。因此，定量检测宿主细胞残留DNA片段对监测生物制品的安全性和质量可控性具有重要意义。与国际通用的毛细管电泳法相比，通过定量PCR法制成的多种宿主细胞残留DNA片段分析检测试剂盒，具有灵敏度高、准确性高、重复性好、操作简便、样品通量较高、能进行种属鉴定等优势，片段化HCD检测试剂盒覆盖的片段越长、检测灵敏度越高，就越能适用于生物制品工艺中各种样本的质量控制。

虽然片段化HCD检测试剂盒具有众多优势，但其产品开发难度较大。在大部分qPCR体系中，扩增片段长度限定在50-150bp，扩增片段过长，会给实验体系的稳定和灵敏度带来较大影响。原因在于，长片段扩增时经常会产生较短的非特异扩增，由于qPCR中信号的主要来源是长度较小的荧光探针，一旦出现非特异性扩增，非常容易引起荧光信号的异常；同时目标片段的长度越长，越容易产生复杂的空间结构，容易影响扩增体系，因此对厂商在引物探针设计、体系优化等过程的技术要求较高。

（4）生物制品HCD检测必要性分析：抗体、重组蛋白等生物制品是由连续传代细胞系，如CHO（Chinese Hamster Ovary Cell，中国仓鼠卵巢的上皮细胞系）细胞、NS0（Nonsecreting Murine Myeloma，非分泌型小鼠骨髓瘤细胞系）细胞等进行表达生产的产物，由于这些连续传代的细胞其调控生长的基因失调，使其具有无限增殖的能力。因此，传代细胞系的DNA会使细胞生长失控，并可能产生潜在风险。此外，一些研究表明，HCD片段也是重要的风险因素，若基因片段被转座子整合到染色体中的关键位置，可能会激活癌基因或抑制抑癌基因，一般认为，可能致病的功能基因至少在200bp（Basepair，碱基对）以上，因此残留DNA片段越大，潜在风险等级越高。为确保宿主细胞残留DNA的去除效果，有必要建立准确度高灵敏度好的残留DNA检测方法，确保生物制品的安全性和质量。

监管部门对HCD的残留量有明确的规定。美国FDA发布的指导原则中指出生物制品HCD残余限度为100pg/剂，对于大剂量生物制品如单克隆抗体，根据其残留DNA来源及给药途径，残留量可放宽至10ng/剂。《欧洲药典通则》规定生物制品HCD限度大多为不超过10ng/剂，但对个别疫苗的残留DNA限定标准更严格，如甲型肝炎灭活疫苗中的DNA残留量不得超过100pg/剂，乙型肝炎疫苗中的DNA残留量不得超过10pg/剂。《中国药典2020年版三部》规定，以细胞基质生产的生物制剂DNA残留量不能超过100pg/剂，以细菌或真菌基质生产的疫苗DNA残留量不能超过10ng/剂。

此外，中美等国家对残留的HCD片段也有着明确的限量要求，如FDA在《关于人类基因治疗新产品生产指导文件》中明确指出HCD的片段要小于200bp；NMPA生物制品药学部同样在《基因治疗产品药学研究与评价技术指导原则》的征求意见稿中指出，HCD的片段要小于200bp。

（5）生物制品HCD检测主要分析方法介绍：由于HCD存在潜在的安全风险，外源DNA还关系到产品的质量，因此建立灵敏、准确、特异性强、稳定性好的HCD定量测定方法十分重要。目前可以使用适当的方法在生产过程的各个阶段进行HCD分析，但没有普遍适用的方法来定量。

中国药典2015年版收录的宿主细胞残留DNA检测方法只有DNA探针杂交法和荧光染色法，但这两种方法存在灵敏度不高、准确性较差的缺点，已渐渐不能满足产品生产与质量控制的要求。中国药典2020年版三部通则3407规定，宿主细胞DNA残留量检测方法为DNA探针杂交法、荧光染色法和定量PCR法（Quantitative Real-time PCR，实时荧光定量PCR）。其中，荧光定量PCR法是新版美国药典唯一推荐生物制品中宿主残留DNA的检测标准方法。

（6）生物制品HCD检测试剂盒研发难点分析：对于HCD检测试剂盒中使用的技术，如PCR技术、CRISPR/Cas9等技术并不构成研发壁垒，但厂商对于技术的掌握速度及衍生应用能力等构筑了较高的研发壁垒，对于新兴技术掌握速度较快、研发效率较高、衍生应用能力较强的厂商占据较大的竞争优势。

此外，与科研试剂或体外诊断检测试剂对比，生物制品质量控制试剂盒的研发难度较高，且对产品的灵敏性等要求也较高。科研试剂或体外诊断检测试剂一般是针对已知的目标序列进行检测，通常不用考虑目标序列的代表性、完整性和定量化，而工艺残留检测是检测工程细胞全部基因组DNA的残留，除特异性外，还需考虑灵敏度以及检测序列在整个基因组DNA中的代表性。因此在设计检测目标序列并优化反应体系时，不但需考虑高度重复序列而且需兼顾其在各染色体上的均匀分布，还需考虑DNA断裂情况下检测结果的定量准确性，从而导致研发难度较高。

由于生物制品工艺流程及不同批次的变化等都会对检测结果产生较大影响，因此提高标准化试剂盒的稳定性和通用性对厂商而言至关重要。为了确保标准化试剂盒的稳定性和通用性，厂商需要进行核心试剂原料的筛选，结合客户的反馈做大量的优化试验，这对厂商的研发能力提出了较高的要求。再者，厂商从小试到中试的工艺放大过程中通常需要花费较长时间，且此过程对生产方法、设备及污染控制水平的要求较高，目前只有少部分企业能够做到大批次的生产。因此，拥有稳定的标准化和规模化的生产体系及专业技术能力，保障试剂盒的长期稳定和及时的供应，对厂商而言也是较大的挑战。

此外，由于部分商业化通用试剂盒不能满足目标DNA片段检测覆盖度和成本控制等方面的需求。因此，部分客户有定制化生产HCD检测试剂盒的要求，这就需要厂商基于客户的原材料或工艺定制化开发特定检测产品以满足客户个性化的需求，定制化生产对于厂商的技术要求、交付速度及定制经验等方面都提出了更高的要求。

（7）中国生物制品HCD检测试剂盒市场规模和预测：2022年，中国HCD试剂盒市场规模达到3.6亿元，2018年至2022年的复合增长率为55.6%。随着生物药市场规模的快速增长及药企对HCD检测试剂盒的优势认识加深，国产HCD试剂盒市场规模将快速增长，将以30.7%的复合年增长于2025年增至10.7亿元。

2018-2025年国产HCD试剂盒市场规模现状及预测

数据整理：中金企信国际咨询