2021年中国聚乙二醇行业细分市场应用规模分析及技术发展路线研究

聚乙二醇（Poly ethylene Glycol，PEG）的化学结构为HO（-CH2-CH2-O）n-H，由多个乙二醇首尾相连聚合而形成长链，长链两端各为一个羟基（OH）。其相对分子量随着聚合的乙二醇数量（即分子式中n）不同而变化。其中，相对分子质量在200-8000及8000以上的乙二醇高聚物的统称为聚乙二醇。

聚乙二醇根据分子的相对质量不同而性质不同，从液态至粘稠液体至蜡状或

粉末状固体，其一般物理性质如下表所示：

据中金企信国际咨询公布的《2021-2027年中国聚乙二醇行业发展前景及投资战略预测咨询报告》统计数据显示：聚乙二醇是迄今为止已知聚合物中被蛋白和细胞吸收水平最低的聚合物，常温下聚乙二醇易溶于水、乙醇以及大多数常见溶剂，并且对人体无毒无害无刺激，具有良好的生物相容性、润滑性、保湿性。由于以上良好特性，聚乙二醇在各行业中均有着极为广泛的应用，在日常生活中也随处可见：化妆日用品行业中的牙膏、发乳、除臭剂；造纸业中的压光纸、尼龙纤维、照相显影剂；医药业中的油膏、栓剂、片剂等。

虽然聚乙二醇应用广泛，但生产出可供医药工业使用的高纯度聚乙二醇原料却十分困难。作为聚乙二醇修饰药物的制备基础，聚乙二醇原料的纯度也直接影响最终药品的质量。长期以来，国内生产的聚乙二醇原料难以达到注射用药品原料的标准。

医用药用聚乙二醇衍生物是下游原料药及聚乙二醇凝胶类医疗器械产品生产制备中的重要材料，除分子量较高外，对纯度、多分散性和杂质含量等都有较高的标准。

2018年4月，国家药典委员会发布了“人用聚乙二醇化重组蛋白及多肽制品总论”征求意见稿，其中对聚乙二醇作了明确的要求：“应选用适宜的聚乙二醇进行修饰，并明确活性基团种类、拟成键的键型、分子形态、分子量范围等质量属性，以确保批间一致性。”具体表征包括：聚乙二醇的分子量、多分散性、端基取代率、杂质检测等。

过去，国内高端医用药用聚乙二醇原料长期依赖于国外进口，而发行人填补了国内长期缺乏规模化生产高质量的聚乙二醇衍生物这一空白，其生产的聚乙二醇原料及其活性衍生物纯度可达99%。

（2）聚乙二醇活性衍生物：在聚乙二醇材料的应用中，端基（即聚乙二醇高分子链两端的功能化基团）起着决定性的作用，不同端基的聚乙二醇具有不同的用途。由于聚乙二醇原料两端的羟基（OH）生物活性低，难以与药物稳定结合，对于蛋白质、多肽等药物的修饰范围比较窄。

因此在实际应用中，聚乙二醇高分子链端不仅仅局限于带端羟基，其它反应性更强的功能化基团，如对甲苯磺酸酯基、氨基、羧基、醛基、N-羟基琥珀酰亚胺（NHS）等亦可被引入到聚乙二醇链的两端，合成聚乙二醇衍生物。这些功能化基团的化学活性更为丰富，如可以与特定的氨基酸结合，进而可以与某些蛋白质药物链接。这些活性功能化基团的引入赋予了聚乙二醇各种优良的性能，扩大了聚乙二醇的应用范围。

目前，聚乙二醇主要衍生物有直链聚乙二醇衍生物、（如：甲氧基聚乙二醇乙酸琥珀酰亚胺酯）、Y型支链聚乙二醇衍生物（如：Y型聚乙二醇琥珀酰亚胺酯）、U型支链聚乙二醇衍生物（如：甲氧基聚乙二醇、琥珀酰亚胺酯）、多臂聚乙二醇衍生物（如：4臂聚乙二醇丁二酸琥珀酰亚胺酯）

聚乙二醇化（PEGylation）技术分析：

①聚乙二醇化技术概况：聚乙二醇化（PEGylation）是将聚乙二醇活性衍生物连接到治疗性蛋白质/多肽药物或药物递送系统（如纳米粒子、核酸药物递送平台等）的化学修饰过程。聚乙二醇化是世界先进的药用分子修饰和给药技术。聚乙二醇衍生物偶联到药物分子表面时，将显著提升或改变药物分子的亲水性、体积、分子量、空间构象、分子交互的空间位阻，可改变药物分子的溶解性、形成空间屏障减少酶解，具有减毒、降低免疫原性、延长半衰期、改变组织分布提高靶向部位浓度等突出优点，是药物长效化的主流解决方案。同时，因其优良的生物相容性和亲水性能，可改善共聚物高分子材料的细胞相容性，在药物控制释放以及蛋白质、肽和寡核苷酸等新型生物药的转载应用方面潜力巨大。此外，因良好的凝胶性和可降解性，聚乙二醇也可以广泛运用到医疗器械和医用材料领域。

②聚乙二醇化技术发展情况：近年来，国际范围内对聚乙二醇化（PEGylation）技术的研究热度持续上升。但医用药用聚乙二醇衍生物的主要应用领域为重组蛋白/多肽类药物和聚乙二醇凝胶类医疗器械，而小分子药物、药物递送平台仍处于研究领域的前沿，全球范围内仅有一款聚乙二醇化小分子药物获批上市，其他药物仍处于研究开发阶段。通过国际知名的学术论文检索系统（PubMed）搜索，标题包含“聚乙二醇化蛋白（ProteinPEGylation）”和“聚乙二醇化（PEGylation）”的学术论文的年发表数量从1991年到2017年呈快速上升趋势。同时，近年来聚乙二醇化在蛋白质以外的应用领域的研究热度远高于蛋白质药物。在全球范围内，聚乙二醇化的前沿应用领域已从聚乙二醇化蛋白扩展至聚乙二醇修饰小分子药物、药物递送平台、聚乙二醇凝胶类医疗器械等。

③聚乙二醇化技术与其他药物修饰手段的对比：聚乙二醇化最早也最多的应用于蛋白质或多肽药物长效化。随着聚乙二醇研究的深入，其应用边界正在不断拓宽，除多肽和蛋白质药物外，还应用于小分子药物、基因药物等，可提高药物作用效果、延长半衰期、降低毒性、改变目标位点亲和力、提高溶解性、注射剂口服化、改变穿膜特性、降低免疫反应、降低药物代谢率等。

目前，蛋白质及多肽药物的长效化手段包括聚乙二醇修饰、融合蛋白、微球、脂质体、定点突变等多种手段，具体对比情况如下：

④医用药用聚乙二醇材料的安全性：聚乙二醇及其衍生物是FDA批准的可用于人体注射的合成材料，截至2019年第三季度，FDA已接受了超过40项聚乙二醇衍生物的DMF（Drug Master File）备案。根据科学出版社出版的《聚乙二醇修饰药物——概念、设计和应用》，高分子量的聚乙二醇的毒性不明显。包括BMS、AstraZeneca、Amgen、Genetech等领先的生物制药公司都在研究聚乙二醇修饰技术，聚乙二醇修饰仍然是研制新药、延长半衰期、减少药物副作用、提高已有药物疗效的主要方法。因此，医用药用高分子聚乙二醇的毒性不明显。

截至2018年聚乙二醇修饰药物经FDA或欧盟批准上市的品种近20个，除Omontys（分子名：Peginesatide）在上市后因严重的注射过敏反应被召回外，未发生其他重大事故。Peginesatide是由Affymax和武田药品工业公司合作研发的，是一种人工合成的聚乙二醇化二聚多肽，生物学特性及作用机理与EPO（促红细胞生成素）相似，EPO是人体内源性糖蛋白激素，而Peginesatide中的二聚多肽是人工合成的全新的氨基酸序列，在Peginesatide之前未单独作为药物开展临床研究及上市。而其余已上市的聚乙二醇修饰药物大都对已上市销售的药物上作聚乙二醇化修饰。因此，Peginesatide的召回并不代表聚乙二醇修饰药物的存在安全问题。